早期乳腺癌的治疗目标是实现治愈，因此医生和患者对寻求高效、低毒的（新）辅助治疗方案充满期待。“去蒽环”、“去化疗”已成为早期乳腺癌治疗的热点问题，随着新兴药物的问世、循证医学证据的累积，许多去化疗方案逐渐崭露头角，为“去蒽环”、“去化疗”带来了新的方向，有望进一步优化早期乳腺癌（新）辅助治疗方案，改善患者的生活质量。对此，医脉通诚邀一起，分享关于早期乳腺癌去化疗的思考，深入解析现阶段研究成果，畅谈化疗降阶在早期乳腺癌中的应用前景。
硕士毕业于天津医科大学附属肿瘤医院肿瘤学专业，博士毕业于上海交通大学医学院附属瑞金医院肿瘤学专业
主持国家自然科学基金1项，江西省自然科学基金1项，发表学术论文23篇，其中SCI论文13篇。《Cancer letters》、《International Journal of Oncology》、《中国肿瘤临床》等杂志审稿人
医脉通：随着抗 HER2 治疗药物的不断涌现，HER2+早期乳腺癌的治疗方案通过对化疗进行降阶而不断优化，以期更好地平衡疗效与安全性。能否请您分享一下目前在HER2+早期乳腺癌“去化疗”之路上取得了哪些进展，以及您如何看待HER2+早期乳腺癌“去化疗”的可行性？
随着对HER2靶点的深入研究，针对HER2靶点的新型药物不断出现，抗HER2治疗策略不断进展，目前临床医生正在考虑是否可以通过单纯的靶向治疗而达到免除化疗的目的。既往有很多相关的研究探索，其中包括PHERGain研究、JBCRG-20（Neo-peaks）研究等。PHERGain研究入组了HER2+早期中高危乳腺癌患者，旨在筛选出可通过单纯HP双靶治疗达到病理学完全缓解（pCR）、甚至可以获得长期生存的患者¹。该研究主要通过PET/CT方法评估患者经过2个周期的HP双靶治疗后SUVmax值是否有明显降低，若SUVmax值下降≥40%，则认为达到了PET评效缓解（PET-RX），可继续接受6个周期的HP双靶治疗。研究中A组患者采用常规TCbHP方案，这亦是目前很多指南推荐的标准治疗方案。患者在完成既定6个周期HP双靶治疗后进行手术，术后若达到pCR，则继续接受HP双靶治疗一年，若患者为non-pCR，术后可能还需要补充化疗。该研究设计巧妙的关键点在于，研究者将PET/CT作为判断患者术后是否能达到pCR的评估方法，研究结果令人振奋。其结果显示，在早期接受HP双靶治疗2个周期后未接受TCbHP的患者中，约38%达到pCR和PET缓解（n=86），3年无侵袭性疾病生存期（iDFS）率高达98.8%。这些数据证实，约1/3的HER2+早期乳腺癌患者可以接受免化疗的单纯双靶治疗，并且患者有良好的长期生存获益。同时，这亦提示PET/CT可作为免化疗方案获益的评估手段，但目前其推广使用仍存在一些局限，比如不具备普适性等。另外，研究的随访时间较短，仍需通过更长时间的随访数据来评价免化疗方案的生存获益。
JBCRG-20（Neo-peaks）研究是一项日本的多中心随机对照研究，该研究旨在比较HER2+乳腺癌新辅助应用TCbHP与标准TCbHP方案后序贯T-DM1+P的有效性²。纳入患者被分为A组（接受6个周期TCbHP的方案），B组（接受4个周期的TCbHP序贯4个周期的T-DM1+P），C组（先给予4个周期的T-DM1+P，治疗应答者继续给予2个周期T-DM1+P；治疗无应答者更换为4周期FEC化疗）。研究主要研究终点为pCR率，次要研究终点为5年无病生存期 (DFS)、远处 DFS(DDFS) 和总生存期 (OS)。研究结果显示，A组、B组、C组的pCR率有明显差别，其中B组pCR率高达71.2%，这提示一部分患者免除化疗也可以达到较好的pCR率；术前TCbHP与标准TCbHP方案后序贯T-DM1+P新辅助治疗，都取得了较好的DFS、DDFS、OS等远期生存结果。总之，该研究提示，将ADC药物加入新辅助治疗方案中，是HER2+早期乳腺癌患者免除化疗的一大策略。随着药物的可及性不断提升和安全性管理的不断加强，相信未来会有更多去化疗方案涌现。
除了前面提到的两项研究，既往KRISTINE研究对比了T-DM1+P与TCbHP方案用于HER2+早期乳腺癌新辅助治疗的疗效³，尽管该研究取得了阴性结果，但这不并能代表所有的去化疗尝试注定失败。总而言之，对于HER2+早期乳腺癌，去化疗的关键仍在于能否筛选出可能达到pCR的患者，或者能否筛选出能够达到较好长期生存的患者，以优化、选择、精确定位去化疗的人群。如果可以通过基因检测工具、PET/CT方法能够筛选出这部分患者，并在长期生存结局和pCR预测方面有大型、前瞻性临床研究数据来支撑，那么个人认为去化疗一定是可以实现的。
徐亮教授重点解析了PHERGain研究、Neo-peaks研究，实际上除了这两项临床研究以外，既往还有很多的去化疗探索研究。其中WSG-ADAPT针对HER2+/HR-亚型的子研究在去年发布的最新结果表明⁴，新辅助曲帕双靶±紫杉醇12周降阶治疗达pCR患者的生存良好，即使单纯曲帕双靶新辅助治疗无任何辅助化疗达pCR患者，预后仍良好，但应预先筛选患者，如基底样亚型、HER2强表达和早期应答者。另外，对于三阳性乳腺癌（TPBC）亚型，PerELISA研究首次证明了绝经后TPBC患者经2周来曲唑治疗后，Ki-67降低（分子学缓解）的患者可在不进行化疗的情况下达到有意义的pCR率⁵。综合来看，这些研究均对去化疗患者进行了筛选，即首先评估患者是否在单纯靶向治疗或靶向+内分泌治疗后能够达到有效缓解，然后将这部分患者筛选出来接受去化疗的降阶治疗。
总体而言，在目前的临床实践当中，我们首先应依照各指南，如NCCN指南、CSCO指南、CACA指南来进行标准的新辅助治疗。但在标准治疗基础上，可以进行一些新的尝试。前面徐亮教授提到了非常多的去化疗可行性，个人认为去化疗可以选择单纯的靶向治疗药物以及精准有效的ADC药物。当然，如何筛选出可尝试去化疗方案的患者是较为困难的，期待有更多前瞻性研究来支持去化疗获益人群的筛选，给临床治疗方案的选择提供更多的数据支持。
医脉通：TNBC围术期治疗往往以化疗为主，但疗效与安全性不够理想。免疫治疗方面的突破为患者新辅助治疗、辅助治疗带来了更好的预后。请您谈谈目前早期TNBC免疫治疗联合化疗有哪些新进展？对于新辅助免疫治疗联合化疗中的化疗药物配伍，您有哪些建议？免疫治疗用于辅助治疗是否可以豁免化疗？
在2021年St.Gallen共识专家投票中，90%的专家不推荐新辅助阶段使用免疫抑制剂。鉴于近几年免疫治疗在早期TNBC领域取得了突破性进展，如IMpassion031研究、KEYNOTE-522研究等，因此在2023年St.Gallen共识专家投票中，上述结果已经反转，目前有90%的专家支持在新辅助阶段使用免疫抑制剂。首先，IMpassion031研究结果达到了主要研究终点，其结果显示阿替利珠单抗联合化疗能显著提高ITT人群和PD-L1阳性人群的pCR率，EFS和OS也得到了延长⁶。在探索性的分析当中，pCR率对长期结局具有高度预后意义，pCR获益可转化为数值上改善的EFS、DFS和OS获益，因此研究提示可将阿替利珠单抗联合化疗用于早期TNBC的治疗。KEYNOTE-522研究更具有划时代的意义，该研究探索了帕博利珠单抗联合化疗用于早期TNBC患者的新辅助治疗和后续帕博利珠单抗单药用于辅助治疗的疗效及安全性⁷。KEYNOTE-522研究同时达到了pCR和EFS的双终点，为TNBC免疫治疗带来了里程碑式的突破，使得众多学者更加认同TNBC免疫治疗。
目前各大指南推荐，TNBC绝大部分患者在肿瘤≥2cm时就可以开始新辅助治疗，在临床中我们会也根据患者的新辅助治疗结局（是否达到pCR）来确定后续的辅助治疗策略。若患者前期疗效好，那么辅助治疗阶段就不会再进行化疗，而是继续使用免疫治疗满一年；若患者新辅助治疗后为non-pCR，那么辅助治疗阶段还不能豁免化疗，应采取口服化疗药物等进行辅助强化治疗。
三阴性乳腺癌新辅助治疗已经步入免疫治疗的新时代。KEYNOTE-522研究证实了帕博利珠单抗联合蒽环、紫杉和铂类用于（新）辅助治疗阶段，能够显著改善患者的EFS、提高pCR，并且pCR率的增高又可进一步转化成生存优势⁷。该研究奠定了帕博利珠单抗联合蒽环、紫杉和铂类作为三阴性乳腺癌新辅助治疗的标准治疗地位。随后，IMpassion031研究也取得了类似的研究结果，尽管阿替利珠单抗联合化疗组相比安慰剂组生存数据没有统计学意义，但可以看到数值上的提高⁶。因此，该研究也从侧面印证了免疫治疗在TNBC新辅助治疗中的关键作用。
在引进免疫治疗之前，大家比较认可蒽环类、紫杉类、铂类化疗药物配伍，那么在联合免疫治疗之后，是否可以豁免具有心脏毒性的蒽环类药物？NeoPACT研究评估了去蒽环的新辅助治疗方案——卡铂+多西他赛+帕博利珠单抗用于TNBC的疗效⁸，结果显示，去蒽环方案组pCR率和残余癌症负担（RCB） 0/1率分别达58.0%和69.0%，患者2年EFS率高达89.0%。该研究为TNBC新辅助治疗提供了新的选择，但是鉴于TNBC除了蒽环类、紫杉类和铂类之外，可选择的化疗药物并不多，因此在临床中我们仍需可能考虑使用蒽环类药物。个人认为应参考KEYNOTE-522研究中的治疗方案，当然，对于一些有心脏基础疾病的患者可以考虑豁免蒽环类药物。
另外，新辅助治疗后non-pCR患者在辅助治疗阶段是否可以去化疗？在IMpassion031研究中，对于阿替利珠单抗免疫治疗后non-pCR的患者，使用卡培他滨进行强化辅助治疗的占6%，单纯化疗后non-pCR患者进行卡培他滨强化辅助治疗比例更高⁶。所以目前对于新辅助免疫治疗的患者是否可以进一步免除辅助化疗，并没有确切的结果。
医脉通：HR+/HER2-早期乳腺癌患者的治疗主要以内分泌治疗和化疗为主，但由于化疗的并发症及毒副反应，“去化疗”成为HR+乳腺癌临床探索的方向。结合相关研究进展和临床经验，请您谈谈HR+早期乳腺癌在“去化疗”探索中所取得的成绩，以及您认为临床实践中哪些患者可以考虑或尝试“去化疗”方案？
多基因检测极大助益了精准诊疗的发展，在临床中可用于疗效预测、预后判断。目前临床可及的多基因检测工具对于HR+/HER2-乳腺癌患者有预后判断价值，可以辅助早期患者术后化疗、放疗及内分泌治疗的临床决策，避免出现治疗不足或过度治疗。
基于多基因检测手段，既往研究者们开展了多项评估HR+/HER2-乳腺癌复发风险、预测患者化疗获益的探索研究。TAILORx研究旨在评估21基因复发风险评分（RS）在HR+/HER2-、腋窝淋巴结阴性乳腺癌辅助治疗中的治疗预测作用，以筛选出可以免除化疗的患者⁹。在RS中危（16-25分）患者中，患者越年轻、RS或临床风险越高，化疗获益越明显，所以年轻、RS评分偏高的患者需要慎重考虑去化疗¹⁰。RxPONDER研究旨在通过21基因检测判断HR+/HER2-、1-3枚腋窝淋巴结转移、RS≤25分的患者是否可以豁免化疗¹¹。该研究结果表明，绝经后、RS评分≤25分的患者单纯内分泌治疗与化疗加内分泌治疗相比，复发风险无明显统计学差异，绝经后患者可考虑单纯内分泌治疗；绝经前患者的化疗价值尚无定论。
在MINDACT研究中，研究者用70基因检测结果来评估单纯内分泌治疗与化疗联合内分泌治疗患者预后是否有明显差异¹²。结果显示，临床高危C-High/基因低危G-Low患者单纯内分泌治疗对比内分泌联合化疗的复发风险无统计学差异，但是在年轻患者亚组，即年龄≤50岁的患者中，8年DFS绝对获益率相差5%。因此年轻乳腺癌患者应当慎重考虑去化疗方案。
以上研究结果也使人联想到SOFT&TEXT研究，该研究显示卵巢功能抑制（OFS）联合内分泌治疗对于复发风险较高的患者能带来2.8%的IDFS获益¹³，这与MINDACT研究、RxPONDER研究中绝经前患者的化疗获益非常接近。据此推测，绝经前、中危复发风险患者的化疗获益可能是由于化疗带来了类似OFS的效果，从而产生了生存获益。所以，未来在判断哪些患者可以安全免除化疗时，临床医生不仅需要考虑患者的基因风险评分，还应当综合考虑患者的年龄以及临床复发风险等因素，以作出恰当的治疗决策。
目前HR+/HER2-早期乳腺癌去化疗之路相比于TNBC、HER2+乳腺癌更为成功。这得益于既往众多的探索研究，尤其是基于多基因检测工具如21基因、28基因、70基因等开展的研究的助力。在HR+/HER2-早期乳腺癌去化疗方面，个人重点关注两个要点：第一，年轻患者应慎重考虑去化疗方案。MINDACT研究提示，临床高危C-High/基因低危G-Low患者可考虑豁免化疗，而≤50岁以下的患者对于去化疗方案还需格外慎重¹¹。第二，临床上是否能够取得可信的基因检测结果？目前国内临床可及的基因检测工具并不多，一些自主研发的基因检测工具在算法、精度上存在一定差异，未来仍需更多有国内研究数据支持的基因检测工具来指导临床应用。
另外，在去化疗下的单纯内分泌治疗当中，目前涌现了很多新型内分泌治疗药物，如口服雌激素受体下调剂（SERD）Giredestrant等，这些药物亦在早期乳腺癌新辅助和辅助治疗中进行着相关探索。相较于静脉、肌肉注射的SERD药物，Giredestrant等口服SERD类药物给药更便捷，患者依从性更好，因此更有可能长期应用于辅助治疗中。总之，期待将来在单纯口服SERD类药物治疗与化疗方案比较的研究中，可以取得等效性或优效性结果，以免除化疗，助力更多患者获得减毒不减效、更加灵活便捷的治疗。
医脉通：免除化疗一直是乳腺癌治疗领域追求的“诗和远方”，近年来随着新的靶向药物出现，我们已经看到乳腺癌免化疗的曙光。展望未来，您认为早期乳腺癌的“去化疗”之路还有哪些可以探索方向，以及您对于未来早期乳腺癌的治疗还有哪些期待？
不同的分子分型乳腺癌，如Luminal型、HER2+型、TNBC所需要的治疗是不同的，需要分型而治。基于此，三种类型乳腺癌“去化疗”的可能性也不尽相同。由于Luminal型乳腺癌有内分泌治疗的保障，所以其去化疗之路可能较为顺利；HER2+型乳腺癌在抗HER2治疗基础上也可能会取得豁免化疗的成果；相较之下，TNBC的去化疗之路较为坎坷。
如何实现去化疗？实际上临床可以探索单纯应用一些新型药物，如内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗等药物的效果。当然，这些研究的关键在于研究者需要去探索不同类型乳腺癌对于新兴药物的敏感性，并以此预测药物疗效。参考前面提及的众多临床试验，可以优先使用几个周期的新型药物治疗，以预测药物疗效，包括pCR结果，或者可以通过基因组学检测等手段，更早筛选出对于去化疗方案敏感的患者，使其能够安全地实现去化疗的目的。
在临床中，很多患者谈癌色变很大程度是因为“谈化疗色变”，化疗毒副作用让不少乳腺癌患者望而生畏，所以去化疗一直是临床医生的梦想。既往众多医务工作者和药物研发人员都对去化疗进行了诸多探索。要使去化疗梦想成真，需要做到如下几点：首先，正如杨清默教授所言，应当按乳腺癌分子分型分类而治。对于HR+/HER2-乳腺癌，应着眼于是否可以进一步强化内分泌治疗，或者对于内分泌治疗敏感的患者，如2个周期内分泌治疗后Ki67降低者，可采取单纯内分泌治疗方案。TNBC的去化疗之路比较困难，虽然免疫治疗时代已经到来，但TNBC单纯免疫治疗效果并不好，仍需要联合化疗。未来可以考虑免除毒性较强的化疗药物如蒽环类药物，或采用低毒化疗药物。对于HER2+乳腺癌患者而言，未来还需要继续运用基因检测、液体活检等手段筛选出能够豁免化疗的患者人群。与此同时，期待未来有更多高效安全的药物，包括口服SERD药物如Giredestrant、ADC药物如T-DM1，以及免疫检查点抑制剂如阿替利珠单抗等，能够在临床中得到应用，以减少化疗药物的使用，甚至使部分患者免除化疗。以上都是未来早期乳腺癌去化疗之路的探索方向。
当然，还有一些专家在讨论pCR率高的早期乳腺癌患者是否可以免除手术，并且对此展开了相应的研究。针对这个问题，个人认为首先应通过活检穿刺方法、影像学检测、AI诊断等手段做到准确评估患者的pCR率。目前关于免除化疗或蒽环类高毒性化疗药物、免除手术的探索研究正在进行，期待未来有更多的研究数据能够指导临床治疗。
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